目錄
緒論1
第一節(jié)新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)1
第二節(jié)藥物體內暴露及其決定因素4
第三節(jié)系統(tǒng)藥代動力學5
參考文獻8
第一篇整體藥代動力學
第一章概述13
第二章血藥動力學17
第一節(jié)血漿藥物總量及血漿藥物游離量17
一、血液中關鍵影響因素18
二、血漿蛋白藥物結合研究手段18
第二節(jié)房室模型理論20
一、藥物體內過程的速率論20
二、房室模型的基本分類21
三、房室模型的判別和選擇22
四、藥代動力學參數(shù)23
第三章組織藥代動力學28
第一節(jié)與靶組織藥物濃度相關的參數(shù)28
第二節(jié)組織藥物濃度的測定方法30
一、組織勻漿實測藥物濃度30
二、組織切片31
三、微透析方法32
第三節(jié)組織藥物濃度與生物利用度的關系34
第四章種間放大36
第一節(jié)種間放大的基本原理37
第二節(jié)種間放大方法38
一、組織分布相關參數(shù)的放大方法38
二、藥物清除速率相關參數(shù)的放大方法40
第三節(jié)種間放大在人體首次給藥劑量估測中的應用42
一、基于體表面積的人體劑量換算42
二、基于體重的人體劑量換算43
第四節(jié)種間放大的局限性44
第五章群體藥代動力學46
第一節(jié)基本概念46
第二節(jié)群體藥代動力學參數(shù)的估算方法47
一、基本概念47
二、基本原理47
三、參數(shù)估算方法48
第三節(jié)群體藥代動力學的主要缺陷50
參考文獻51
第二篇藥物代謝屬性決定因素
第六章概述57
第七章藥物理化性質59
第一節(jié)概述59
第二節(jié)理化性質的基本原理60
一、分子大小60
二、親脂性61
三、解離常數(shù)63
四、溶解度66
五、藥物的結構特性69
六、生物藥劑學分類系統(tǒng)（BCS）71
七、多理化性質因素對藥物ADME性質的綜合影響73
第三節(jié)理化性質研究方法74
一、藥物親脂性測定方法74
二、藥物解離常數(shù)測定方法75
三、溶解度測定方法77
第四節(jié)研究實例77
小結80
第八章生物物理因素（結合和轉運）81
第一節(jié)概述81
第二節(jié)膜結合與擴散82
一、生物膜的基本結構83
二、膜擴散假說84
三、膜結合和擴散與ADME的關系86
四、藥物與生物膜作用的研究方法87
第三節(jié)蛋白結合基本理論88
一、結合蛋白的種類及其分布89
二、結合蛋白的結構91
三、結合蛋白的含量92
四、結合蛋白的生理功能92
第四節(jié)血漿蛋白結合94
一、血漿蛋白結合對PK的影響96
二、藥物與血漿蛋白結合的體外研究方法97
第五節(jié)組織蛋白結合99
第六節(jié)生物轉運的基本原理、概念102
一、被動轉運104
二、胞旁轉運104
三、轉運蛋白介導轉運105
四、胞飲作用106
第七節(jié)轉運蛋白106
一、攝取性轉運蛋白107
二、外排性轉運蛋白109
第八節(jié)轉運實例111
一、以單一的被動擴散為轉運方式的研究實例111
二、以一種轉運蛋白介導的主動轉運的研究實例112
三、以多種轉運蛋白介導的主動轉運的研究實例113
小結113
第九章藥物生物化學因素116
第一節(jié)概述116
第二節(jié)Ⅰ相代謝酶119
一、細胞色素P450酶119
二、酯酶126
三、其他Ⅰ相代謝酶130
第三節(jié)Ⅱ相代謝酶131
一、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶131
二、其他Ⅱ相代謝酶150
第四節(jié)體外代謝的研究范例156
一、華蟾毒精CYP代謝種屬差異研究157
二、乙酸甲羥孕酮的體外代謝研究158
三、瑞香素的UGT代謝160
四、己烯雌酚葡萄糖醛酸結合通路的鑒定160
五、Ⅰ相-Ⅱ相聯(lián)動代謝——伊力替康的代謝通路163
六、Ⅰ相-Ⅱ相聯(lián)動代謝——對乙酰氨基酚聯(lián)動代謝164
小結166
第五節(jié)總結及展望166
參考文獻167
第三篇系統(tǒng)重建
第十章概述173
第十一章體外參數(shù)向體內參數(shù)的外推176
第一節(jié)小腸系統(tǒng)重建176
一、理論基礎177
二、外推模型178
三、小結179
第二節(jié)肝系統(tǒng)重建180
一、基于不同亞模塊體系的外推180
二、體外內在清除率的計算183
三、放大系數(shù)的選擇183
四、肝模型的選擇184
五、小結187
第三節(jié)腎系統(tǒng)重建189
一、體外腎表觀滲透系數(shù)189
二、體外腎內在清除率189
三、腎的器官清除率190
第四節(jié)各組織分布的系統(tǒng)重建191
一、分布容積的預測方法191
二、組織血漿分配系數(shù)的預測方法192
三、小結196
第十二章基于機理的藥代動力學197
第一節(jié)PBPK的發(fā)展歷程197
第二節(jié)PBPK的基本原理、特征和主要方法198
一、PBPK的基本原理198
二、PBPK模型的結構199
三、模型的表征201
四、模型的參數(shù)204
五、模型的模擬與驗證205
第三節(jié)PBPK模型的優(yōu)勢206
第四節(jié)PBPK模型在藥物代謝研究中的應用現(xiàn)狀208
一、藥物發(fā)現(xiàn)208
二、臨床前開發(fā)209
三、臨床開發(fā)211
四、小結216
參考文獻217
第四篇藥代-藥效關聯(lián)性研究
第十三章概述225
第十四章藥效動力學表征228
第一節(jié)概述228
第二節(jié)藥物、疾病與系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)間的關系229
一、人體穩(wěn)態(tài)：能量代謝、糖代謝、脂代謝的平衡與穩(wěn)態(tài)機制229
二、穩(wěn)態(tài)與疾病的形成230
三、生物能量醫(yī)學及其發(fā)展前景232
第三節(jié)藥物作用機制及其決定因素234
一、受體學說234
二、藥物靶點237
三、藥物作用機制239
第四節(jié)PD指標選擇和藥效表征240
一、PD指標的選擇240
二、PD指標選擇實例一——糖尿病的治療241
三、PD指標選擇實例二——腫瘤PD指標、治療藥物和藥物靶點242
四、PD指標選擇實例三——心血管指標及治療藥物252
五、PD指標選擇實例四——炎癥指標、靶點及治療藥物262
第十五章PK-PD研究方法及常用模型簡介266
第一節(jié)PK-PD發(fā)展歷程266
第二節(jié)PK-PD研究指標的選擇依據268
一、什么情況下血藥濃度并不是反映藥物效應的很好指示指標269
二、PK-PD研究指標的選擇依據271
第三節(jié)PK-PD研究常用方法及模型279
一、PK-PD模型組成的演變過程279
二、基于機理的PK-PD模型280
三、建模原則282
四、PK-PD結合模型的建模過程282
五、如何寫PK-PD建模的報告288
六、一個好模型的特征289
七、PK-PD結合研究的常用模型291
八、系統(tǒng)生物學在PK-PD結合研究中的應用297
第十六章PK-PD應用實例300
第一節(jié)靶點在血液系統(tǒng)的藥物的PK-PD應用實例300
一、華法林PK-PD應用實例300
二、抗菌藥PK-PD應用實例303
第二節(jié)靶點在細胞膜的藥物的PK-PD應用實例306
第三節(jié)靶點在細胞內的藥物的PK-PD應用實例309
第四節(jié)靶點在大腦CNS的藥物的PK-PD應用實例313
第五節(jié)聯(lián)合用藥的PK-PD應用實例316
第六節(jié)中藥的PK-PD應用實例319
第七節(jié)PK-PD在藥物安全性評價中的應用321
第八節(jié)基于組學技術的系統(tǒng)生物學在抑郁癥藥物研發(fā)中的應用324
第十七章結語與展望326
參考文獻328