本書以科研工作者嚴謹和探索的筆觸,如抽絲剝繭般,精彩地描繪了世界疼痛領域的轉(zhuǎn)化研究先驅(qū)美國耶魯大學沃克斯曼教授研究疼痛分子病因的科研苦旅。從臨床到基礎研究,從臨床前診斷到藥物開發(fā),循序漸進,探究科學本質(zhì)。
本書的主要脈絡為兩條主線和四大組成部分,兩條主線即科研心路與研究進展交互呈現(xiàn),就好比一位智者,在向您娓娓道來故事來龍去脈的同時,還通過一系列嚴謹?shù)目茖W數(shù)據(jù)論證期間具有重大意義的科學發(fā)現(xiàn);四大組成部分,分別從鈉通道的結(jié)構(gòu)與功能,疼痛基因的發(fā)現(xiàn)歷程,疼痛基因的信號轉(zhuǎn)導功能及針對鈉通道的鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)思路系統(tǒng)介紹了沃克斯曼在疼痛基因的臨床轉(zhuǎn)化研究領域的尋道之旅。力求為相關領域的研究者提供一條可借鑒的參考范式,亦可為廣大從事鈉通道藥理與病理學機制研究的科研工作者提供線索,更可作為一本科普讀物,為大眾了解紅斑肢痛病、無痛癥等罕見病的分子病因提供知識和背景。
吉永華教授囑咐說,要為他和他曾經(jīng)的學生們翻譯的《逐痛之道疼痛基因簡史》(Chasing Men on Fire)一書寫個序言,我本能的反應是覺得很難寫,想婉拒。但讀起這本書稿,我卻欲罷不能,不知不覺中放下了手上的其他事務,一口氣讀完了,內(nèi)心里還涌出許多想說的話。我知道,這沒有序言的分量,但卻是我真實的讀后感,也愿意依此向讀者們推薦。
我對原著的作者美國耶魯大學的史蒂芬. G·沃克斯曼(Stephen G. Waxman )本人并不熟悉,但作為長期從事疼痛研究的我來說,對于他關于外周神經(jīng)纖維鈉離子通道與慢性痛的工作還是比較熟悉的,乃至推崇之至。
沃克斯曼教授在慢性痛的離子通道機制研究方面取得了輝煌的科學成就,毋庸置疑是一位世界頂級的科學家。這本書較為系統(tǒng)地、簡明扼要地介紹了他科學上的成就令我驚嘆,但還有額外的三點理由更深深地吸引了我:
一是,科學研究的問題來源于臨床,而回歸臨床。他的研究起源是兩名糖尿病患者。一名患者一直遭受持續(xù)性疼痛的折磨,而另一名患者只是經(jīng)常感到麻木或輕微刺痛。這兩名患者在當兵期間都被子彈擊傷過, 而且損傷了同一條神經(jīng)。 這種疼痛敏感性的差異源于他們的基因嗎?這是沃克斯曼教授后續(xù)所有研究的問題來源。他最終解析了外周鈉離子通道NaV1.7蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的單個氨基酸殘基突變是這些包括紅斑肢痛癥患者、小纖維神經(jīng)病變患者慢性疼痛的病因時,他的研究又立即回到了臨床,實現(xiàn)了以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(translationl medicine)乃至精準醫(yī)學(precision medicine)的方法對疼痛治療的臨床試驗。這樣的問題,使得他的研究具有深度和高度,持續(xù)幾十年而綿延不絕。反觀我們現(xiàn)在有不少的基礎研究,科學問題是來源于文獻的、或自己創(chuàng)造的,而終點也只是發(fā)表論文。
二是,科學研究的成功源自高水平的國內(nèi)與國際合作。沃克斯曼教授與北京大學第一醫(yī)院皮膚科楊勇醫(yī)生關于紅斑肢痛癥的合作、與阿拉巴馬大學和梅奧診所關于紅斑肢痛癥的合作、與荷蘭馬斯特里赫特三位臨床醫(yī)生關于幻肢痛的合作、與輝瑞制藥公司關于特異性鈉通道阻斷劑的合作、與美國退伍軍人事務部的合作,這些合作無疑是他取得巨大科學成績的推動力。令我印象深刻的是,沃克斯曼教授提出的要實現(xiàn)成功合作的幾個要點,包括共同目標、優(yōu)勢互補、專注力和一點兒運氣,F(xiàn)在,我們何嘗不是在提倡團隊合作,還有很多國家支持的大項目,如果真能追求共同目標、實現(xiàn)優(yōu)勢互補、保持項目執(zhí)行中的專注力,再加上一點兒好運氣,興許真能完成高水平的研究工作。
順便說,楊勇醫(yī)生就是我一所大學的同事,遠在萬里之遙的沃克斯曼教授卻成了楊醫(yī)生的合作對象,并取得了很好的合作成就,佩服不已。
三是,科學研究需要組建高水平的科研團隊。印象深刻的是,沃克斯曼教授1986入職耶魯大學組建的多學科團隊研究中心, 匯聚了細胞和分子生物學家、神經(jīng)生理學家、離子通道生物物理學家、藥理學家、光學成像專家、疼痛研究人員和臨床醫(yī)生等多學科的研究人員等各個專業(yè)科學家。這樣的作戰(zhàn)指揮部團隊頂層設計,坦率的爭論和親密無間的合作,是他們成功的保障。這個團隊現(xiàn)在還有30多位科學家在一起工作。我們國內(nèi)也組建了各種形式的研究中心和實驗室,虛體的和實體的,國家(省、市、部委、大學)各個層級的,兼而有之,如何讓我們的中心和實驗室成為真正的科研團隊,沃克斯曼教授的故事能給我們很大的啟發(fā)。書中的故事講述了他們這樣的團隊,如何在數(shù)十年中,不斷開發(fā)和應用新技術如iPSC、結(jié)合蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)建模和熱力學分析(作者稱之為基因組導向療法,即藥物基因組方法)而開展前沿和引領的研究。
從斑馬(基因特定突變導致的罕見疾。┑今R(常見疾。┑难芯克悸忿D(zhuǎn)變,多么值得我們國內(nèi)正在興起的以家系與隊列、測序為主要方法尋找罕見病致病基因等研究者學習借鑒!
只管放手去做!所體現(xiàn)的科學家勇于探索的精神,也令我印象深刻。
作為一名讀者,我還要感謝吉永華教授和他曾經(jīng)的學生們(他們中相當?shù)囊徊糠侄家呀?jīng)是成熟的優(yōu)秀科研工作者了),給我們帶來如此科學、準確而優(yōu)雅的翻譯。
我熱切地將這本書推薦給正在從事生物醫(yī)學基礎研究的研究者們,推薦給從事臨床研究的醫(yī)生們,還有研究生們。
北京大學神經(jīng)科學研究所萬有
2022年8月
第一部分解析上帝的擴音器
第1章解析上帝的擴音器:尋找疼痛基因
第2章Sherrington的魔法織布機和Huxley的科幻小說
第二部分追尋火人:探索
第3章從亞拉巴馬到北京:穿梭往返
遺傳性痛性神經(jīng)病變相關的NaV1.7突變型鈉通道的電
生理學特征
家族性紅斑肢痛癥中NaV1.7功能獲得性突變引起感覺
神經(jīng)元的高頻放電
第4章狂飆突進
NaV1.7鈉通道:從分子到人類
第5章凡事都有正反面
同一個鈉通道突變引起不同類型的神經(jīng)元產(chǎn)生超興奮性
或者低興奮性
第6章一窺究竟
人類野生型與紅斑肢痛癥相關L858H突變型NaV1.7通
道的動態(tài)鉗記錄分析*
第三部分追尋疼痛基因以外:拓寬視野
第7章扭曲的神經(jīng):憑空消失的神經(jīng)節(jié)
人類痛性神經(jīng)瘤表達多種鈉通道亞型和絲裂原活化蛋白
激酶
第8章跨越國界
第9章從斑馬到馬
原發(fā)性小纖維神經(jīng)病變患者攜帶的NaV1.7的功能獲得性
突變*
神經(jīng)病相關的NaV1.7變異I228M損害背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元
軸突的完整性*
第10章一波三折
第四部分關閉上帝的擴音器:從槍烏賊到臨床治療
第11章從理論到臨床的7年:構(gòu)建培養(yǎng)皿中的疼痛模型
藥理學方法逆轉(zhuǎn)源于誘導多能干細胞(iPSC)的感覺神經(jīng)元
和遺傳性紅斑肢痛癥患者的疼痛表型
第12章從反復試錯到一舉成功:朝向基因組導向療法
的發(fā)展
通過結(jié)構(gòu)建模和突變周期分析來預測NaV1.7突變型通道
的藥物反應性
第13章精準醫(yī)學
遺傳性紅斑肢痛癥疼痛的藥物治療學:以基因組分析和功
能鑒定為導向
第14章重要的是,永不停息
專業(yè)術語